In San Francisco hat Jill Valentine mit einem Zombie-Ausbruch und einem neuen T-Virus zu kämpfen, Leon Kennedy ist einem entführten DARPA-Wissenschaftler auf der Spur und Claire Redfield untersucht einen monströsen Fisch, der in der Bucht Wale tötet. Alle Spuren laufen am selben Ort zusammen: Der Insel Alcatraz, wo ein neues Übel Einzug gehalten hat und auf ihre Ankunft wartet.
